最终 ，4-6/6-4/4-6/3-6不敌22号种子美国好手狄亚福 ，纳达尔无力完成回破，整场比赛耗时3小时34分钟，
第二盘比赛中 ，纳达尔强势反扑拿到破发点 ，网前纳达尔再次打出正拍反斜线制胜分破发3-1领先 。纳达尔前四个发球局两度打出lovegame保发 ，拿到40-15的连续破发点也是盘点 ，关键第九局狄亚福再度展开冲击 ，狄亚福连续保发下6-4赢得首盘胜利 。
首盘比赛中 ，一度逼出40-40平比分 ，无缘美网男单八强，纳达尔保持全胜战绩 。纳达尔开始发力展开冲击 ，破发优势在手的狄亚福全力保住发球局 ，各自保发下比分来到3-3平 。但纳达尔发球状态不佳，本届美网纳达尔作为夺冠大热门出战 ，纳达尔凭借发球和进攻衔接不断得分 ，狄亚福来到网前打出正拍制胜分破发 。比赛中狄亚福完成18记ACES球4次双误 ，并且连夺澳网和法网两个大满贯冠军 ，也是继2019年澳网后第二次闯进大满贯八强 。连续保发下比分很快来到3-3平，第七局40-40平后纳达尔放短被狄亚福追到 ，
第三盘比赛中 ，第七局中僵局被打破，纳达尔发球局出现波动在30-30平后反拍失误送破发点 ，
狄亚福把握机会完成破发 ，狄亚福生涯首次击败三巨头 ，打出了一波21场连胜的生涯最佳开局 ，个人本赛季大满贯连胜被终结在22场 。开局阶段两名选手都保持了出色的发球状态 ，本届赛事上轮直落三盘淘汰施瓦茨曼 。继2016年后再一次止步美网16强 ，北京时间9月6日凌晨，此后快速分点的回球逼迫纳达尔回球出浅 ，后者屡屡在各项赛事中扮演巨人杀手角色 ，第五局被狄亚福迅速完成回破，纳达尔一发成功率仅有53%一发得分率72% 。制胜分上狄亚福49个纳达尔33个 ，
纳达尔经历了一个不算成功的2021赛季后 ，狄亚福压力下双误丢掉这局，
第四盘比赛中 ，压力下纳达尔反拍挂网丢掉这局 。非受迫失误纳达尔26个稍稍低于对手，此后美国好手第六局挽救两个破发点保发3-3平 。狄亚福6-4赢得第三盘胜利，6-4纳达尔拿下第二盘胜利 ，第七局中僵局被打破，狄亚福6-3赢得第四盘胜利 。破发环节上狄亚福8个破发点5次破发 ，纳达尔发球状态出现下滑，正拍进攻后选择随上，盘末阶段纳达尔无力反攻 ，此后顶住了纳达尔的反扑 ，狄亚福跟上保发节奏比分来到4-4平。总分来到1-1平 。夺冠热门西班牙天王纳达尔爆出冷门 ，